Helicobacter pylori infection and serum pepsinogen concentrations in an elderly population representative of Costa Rica / Infección por helicobacter pylori y concentraciones séricas de pepsinógenos en una población representativa de adultos de Costa Rica

Abstract Introduction: Costa Rica has among the highest mortality rates from gastric cancer in the world, largely due to late detection. It is therefore important that economically and logistically sustainable screening is implemented in order to detect risk of developing cancer. We have previously shown that low pepsinogen (PG) values and infection with Helicobacter pylori-CagA+ are associated with risk of gastric atrophy and cancer in Costa Rican populations. OBJECTIVES: To determine how markers for gastric cancer risk are distributed in an elderly population representative of Costa Rica in order to design a screening strategy. METHODS: The population studied consists of 2,652 participants in a nationally representative survey of ageing. Information concerning epidemiologic, demographic, nutritional and life style factors is available. Serum PG concentrations as well as H. pylori and CagA status were determined by serology. Possible associations were determined by regression analyses. RESULTS: Antibodies to H. pylori were present in 72% of the population and of those, 58% were CagA positive. Infection with H. pylori was associated with higher PGI concentrations (p=0.000) and infection with H. pylori-CagA. with lower PGI concentrations (p=0.025). Both showed association with lower PGI/PGII (p=0.006 and p=0.000). Higher age was associated with lower prevalence of H. pylori infection (OR=0.98; p=0.000) and CagA. (OR=0.98; p=0.000) but not with PG values. Regions with high risk of gastric cancer showed lower PGI (p=0.004) and PGI/PGII values (p=0.021) as well as higher prevalence of H. pylori infection (OR=1.39; p=0.013) but not CagA.. Using cut-off values of PGI<100 µg/L and PGI/PGII<2.0, 2.5 and 3.0, 7-15% of the population would be considered at risk. CONCLUSIONS: H. pylorialone is not a useful marker for risk of gastric cancer. Screening using serum pepsinogen concentrations and infection with H. pylori-CagA. is feasible in the general elderly population of Costa Rica but appropriate cut-off values have to be determined based on more clinical data and follow up capacity.

Resumen Introducción: Costa Rica tiene una de las tasas de mortalidad por cáncer gástrico más altas del mundo, en gran parte debido a la detección tardía. Por lo tanto, es importante que se implemente un tamizaje económico y logísticamente sostenible para detectar el riesgo de desarrollar cáncer. En estudios anteriores demostramos, que valores bajos de pepsinógeno (PG) y la infección por Helicobacter pylori-CagA+ están asociados con el riesgo de atrofia gástrica y cáncer en poblaciones costarricenses. OBJETIVO: Determinar cómo se distribuyen los marcadores de riesgo de cáncer gástrico en una población representativa de adultos de Costa Rica para diseñar una estrategia de tamizaje. MÉTODOS: Se estudió una población representativa a nivel nacional de 2.652 adultos, que formaron parte de un estudio longitudinal sobre envejecimiento. Se dispone de información sobre factores epidemiológicos, demográficos, nutricionales y de estilo de vida. Las concentraciones séricas de PG, así como el estado de H. pylori y CagA se determinaron mediante serología. Las posibles asociaciones se determinaron mediante modelos de regresión (logística y lineal múltiple). RESULTADOS: El 72% de la población presenta anticuerpos contra H. pylori, de ellos, el 58% fueron positivos para CagA. La infección por H. pylori se asoció con altas concentraciones de PGI (p = 0,000) y la infección por H. pylori-CagA+ con bajas concentraciones de PGI (p = 0,025). Ambas pruebas mostraron asociación con una baja razón PGI/PGII (p = 0,006 y p = 0,000). El rango de mayor edad se asoció con una menor prevalencia de la infección por H. pylori (OR = 0,98; p = 0,000) y de CagA+ (OR = 0,98; p = 0,000) pero no se asoció con los valores de PG. Las regiones con alto riesgo de CG mostraron valores bajos de PGI (p = 0,004) y de PGI/PGII (p = 0,021) así como una alta prevalencia de la infección por H. pylori (OR = 1,39; p = 0,013), no así con CagA+. Utilizando valores de corte de PGI<100 µg/L y de PGI/PGII <2,0, 2,5 y 3,0, se consideraría en riesgo de cáncer entre 7-15% de la población. CONCLUSIONES: La infección por H. pylori, por sí sola, no es un marcador de riesgo de CG útil. Es factible realizar el tamizaje de adultos de la población general de Costa Rica, utilizando como marcadores las concentraciones séricas de pepsinógenos y la infección por H. pylori-CagA+, sin embargo, los valores de corte apropiados deben determinarse con base en una mayor cantidad de datos clínicos y la capacidad de seguimiento.

Exploratory multigroup structural equation modeling approach to analyzing H. pylori infection, serological pepsinogen levels, and life style factors in an elderly population in Costa Rica / Enfoque exploratorio del modelo de ecuaciones estructurales multigrupo para el análisis de la infección con H. pylori, niveles de pepsinógenos séricos y factores asociados a estilo de vida en una población de adultos mayores en Costa Rica

Abstract The aim of this work is to describe and analyze the association of PGI/PGII ratio (indicator of gastric atrophy) with H. pylori-CagA and life style factors such as caloric intake, obesity, and harmful habits amongst H. pylori-positive elderly people infected in Costa Rica using an exploratory multigroup structural equations model (SEM). Using a sample of 1748 H. pylori-positive elderly people from CRELES first wave study, a SEM was employed analyze if the relationships between PGI/PGII ratio with levels of H. pylori-CagA, caloric intake, obesity, and harmful habits, differs by sex, age and risk areas subgroups. The proposed SEMs exhibited a good fit in males (RMSEA = 0.039), females (RMSEA = 0.000), low-risk area (RMSEA = 0.038), middle-risk area (RMSEA = 0.042), individuals under 80 years (RMSEA = 0.038) and individuals aged 80 and over (RMSEA = 0.042), while an acceptable fit was observed for the high-risk area (RMSEA = 0.061). Fitted SEMs showed that CagA predicted PG-ratio as expected, with effects increasing with the risk area, but similar between sex and age groups. All indicators measuring obesity (BMI, arms, and waist) showed significant standardized coefficients, with similar effects between sex, age and risk area groups. No other significant effects or differences between groups were identified. We propose a good-fitted SEM model for the possible relationships between CagA and PG ratio and the geographical risk area level for elderly people. No differences were observed on measured parameters between male and female population, or between under 80 years and older individuals.

Resumen El objetivo de este trabajo es describir y analizar la asociación entre PGI/PGII (indicador de atrofia gástrica con H. pylori-CagA y factores asociados a estilo de vida como ingesta calórica, obesidad y hábitos nocivos entre adultos mayores positivos por H. pylori en Costa Rica utilizando modelos de ecuaciones estructurales multigrupo (SEM). Con una muestra de 1748 adultos mayores del estudio CRELES, se utilizó un SEM para analizar las relaciones entre PGI/PGII, CagA, ingesta calórica, obesidad y hábitos nocivos difieren por sexo, edad y áreas de riesgo. Los SEMs propuestos exhibieron un buen ajuste en hombres (RMSEA = 0.039), mujeres (RMSEA = 0.000), área de bajo riesgo (RMSEA = 0.038), áreas de riesgo medio (RMSEA = 0.042), individuos menores de 80 años (RMSEA = 0.038) e individuos de 80 años o más (RMSEA = 0.042), mientras que hubo un ajuste aceptable en áreas de alto riesgo (RMSEA = 0.061). Los SEMs ajustados mostraron que CagA predice la relación PGI/II en la dirección esperada con efectos proporcionales al área de riesgo, pero no por sexo y edad. Todos los indicadores medibles de obesidad (IMC, brazos y cintura) mostraron coeficientes estandarizados significativos con efectos similares entre los grupos por sexo, edad y área de riesgo. No se encontraron otros efectos o diferencias significativas. Proponemos un modelo SEM bien ajustado para las posibles relaciones entre CagA y PGI/II y el nivel de riesgo del área geográfica en adultos mayores. No se encontraron diferencias en las variables analizadas entre hombres y mujeres ni entre los grupos de edad.

Validación de una prueba serológica para detectar la infección por Helicobacter pylori en Costa Rica

Introduction: Helicobacter pylori is a Gram-negative bacterium capable to survive and multiply in the gastric mucosa. It is the most prominent factor in the development of chronic atrophic gastritis, peptic ulcer, adenocarcinoma and MALT lymphoma. It is estimated that half the world population is infected. The economic cost and impact on the quality of life caused by H. pylori are important. There are several methods to detect the bacteria, but some are invasive, expensive, or both. Objective: We compare an inexpensive serological test based on ELISA for the detection of IgG, using the urea breath test (PYtest) as the reference method. Methods: The area under the ROC curve, sensitivity, specificity and predictive values were calculated. A subset of 45 samples was used for validation of the ELISA test, while the assay was evaluated with 185 additional samples. Results: The cut-off point to discriminate between positive and negative infection status by H. pylori was 0.75, using the optical density ratio of each serum and a positive control. With a higher value of the ratio, the probability of being infected increased. Using this criterion, the test showed a sensitivity of 91.4 % and specificity of 93.7 %. All diagnostic values improved when a gray zone was considered. Conclusion: The serological test developed here is equivalent to the urea breath test. However, the serological test is more accessible to the general population because of its lower cost. This serological test could be used in large-scale clinical research.

Introducción: Helicobacter pylori es una bacteria Gram negativa capaz de sobrevivir y multiplicarse en la mucosa gástrica humana. Es el factor más importante en el desarrollo de gastritis atrófica crónica, úlcera péptica, linfoma MALT y adenocarcinoma. Se estima que la mitad de la población mundial está infectada con esta bacteria. La baja en calidad de vida y el costo económico causados por la infección por H. pylori son importantes. Existen varios métodos para su diagnóstico, pero algunos son invasivos, de alto costo o ambos. Objetivo: Comparar una prueba serológica de bajo costo basada en la técnica de ELISA para detección de IgG, usando la prueba de urea en aliento (PYtest) como método de referencia. Métodos: Se calculó el área bajo la curva ROC, sensibilidad, especificidad y valores predictivos. Se utilizaron 45 muestras de suero para validar la prueba de ELISA, mientras que para su evaluación se usaron otras 185 muestras de suero. Resultados: El punto de corte para discriminar entre positivos y negativos para la infección por H. pylori fue de 0.75 en la razón de densidad óptica entre los sueros de las muestras y el control positivo. A mayor valor de la razón, más probabilidad de ser positivo para la infección. Usando este criterio, la prueba tuvo una sensibilidad del 91.4 % y una especificidad del 93.7 %. Todos los valores diagnósticos mejoran al considerar una zona gris. Conclusiones: En la población estudiada, la prueba serológica se comporta de forma equivalente a la prueba de urea en aliento. Tiene la ventaja de que es más asequible a la población general por su bajo costo. La prueba podría ser usada en investigación clínica a gran escala.

Relevance of the plasminogen activation system in the pathogenesis and progression of gastric cancer / La importancia del sistema activador de plasminógeno en la patogénesis y progresión del cáncer gástrico

Abstract Gastric cancer is ranked as the third death-causing cancer and one of the most incident malignancies worldwide. AlthoughHelicobacter pyloriis the most well-established risk factor for the development of this neoplasm, most of the infected individuals do not develop gastric cancer. Two of the main challenges faced by the world's scientific community in the combat against gastric cancer are the unraveling of its pathogenesis and the identification of novel ways to bring down the mortality. Malignant cell invasion of the non-neoplastic adjacent tissue and metastasis are pivotal events during cancer development and progression. Both processes are facilitated by proteases capable of degrading components of the extracellular matrix, some of which have been associated to clinic-pathological aspects of the disease. Recent studies have suggested the possible connection betweenH. pyloriand the expression of some of these proteases in gastric mucosa. This review summarizes the current knowledge about epidemiological, clinical and biological aspects of gastric cancer; it also discusses the main findings about the involvement of the plasminogen activation system in the development and progression of this disease, as well as its potential repercussions in the clinical setting. Rev. Biol. Trop. 66(1): 28-47. Epub 2018 March 01.

Resumen El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial y uno de los más incidentes. A pesar de que la infección porHelicobacter pylories el factor de riesgo más reconocido para el desarrollo de esta neoplasia, la mayoría de personas infectadas con la bacteria no desarrolla la enfermedad. Dos de los principales desafíos a los que actualmente se enfrenta la comunidad científica mundial en la lucha contra el cáncer gástrico son el esclarecimiento de la patogénesis y la identificación de nuevos parámetros que contribuyan a disminuir la mortalidad. La invasión de las células malignas al tejido no neoplásico adyacente y la metástasis son eventos claves durante el desarrollo y progresión del cáncer. Lo anterior es facilitado por proteasas capaces de degradar los componentes de la matriz extracelular, algunas de las cuales han sido asociadas con aspectos clínico-patológicos de la enfermedad. Estudios recientes han sugerido la posible relación entre la bacteriaH. pyloriy la inducción en mucosa gástrica de algunas de estas proteasas. Esta revisión resume conocimientos actuales sobre aspectos epidemiológicos, clínicos y biológicos del cáncer gástrico; también discute los principales hallazgos en torno a la participación del sistema activador de plasminógeno en el desarrollo y progresión del mismo, así como sus potenciales repercusiones en la práctica clínica.

Valor diagnóstico de las proteínas uPAR en sangre para el cáncer gástrico en Guatemala / Diagnostic value of blood uPAR proteins for gastric cancer in Guatemala

El cáncer gástrico es la neoplasia más frecuente del tubo digestivo, Guatemala posee altas tasas de incidencia y mortalidad. Helicobacter pylori se ha identificado como un carcinógeno gástrico, especialmente si la infección es por cepas que expresen factor de virulencia CagA, asociado a lesiones atróficas y precancerosas. Reportes previos indican que el análisis de biopsias gástricas en pacientes positivos para H. pylori, muestran un incremento de la expresión del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) y su receptor (uPAR). El presente estudio tuvo como objetivo determinar el valor diagnóstico de uPAR en sangre como marcador de cáncer gástrico en Guatemala y la asociación de uPAR con la infección por de H. pylori. Se tomaron muestras sanguíneas de pacientes diagnosticados con cáncer gástrico (n = 68) y controles sanos apareados por edad y sexo (n = 136) en cuatro instituciones de la ciudad de Guatemala, se determinó uPAR e IgG anti H. pylori por metodología Elisa. Los niveles de uPAR en pacientes con cáncer estaban significativamente elevados (p < .001), no se encontró diferencia por edad, sexo, apariencia macroscópica o microscópica del tumor. El cáncer gástrico se asoció significativamente a H. pylori (p = .03). El coeficiente de correlación biserial indica una relación negativa débil (rb = -0.01, p = .443) entre uPAR y H. pylori. Las curvas ROC en uPAR reportaron alta precisión (área bajo la curva = .80) para identificar cáncer gástrico. Estos resultados sugieren que los niveles séricos de uPAR pueden tener valor en el diagnóstico cáncer gástrico.

Gastric cancer is the most frequent neoplasm of the digestive tract, Guatemala has high incidence and mortality rates. Helicobacter pylori has been identified as a gastric carcinogen, especially if the infection is by strains expressing virulence factor CagA which is associated with atrophic and precancerous lesions. Previous reports indicate that gastric biopsy analyses in H. pylori positive patients show increased expression of urokinase plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR). The present study aimed to determine the diagnostic value of uPAR in blood as a marker of gastric cancer in Guatemala and the association of uPAR with infection by of H. pylori. Blood samples were collected from patients diagnosed with gastric cancer (n = 68) and healthy controls matched by age and sex (n = 136) at four institutions in Guatemala City and analyzed for uPAR and anti-H. pylori IgG. uPAR levels in cancer patients were found to be significantly elevated (p <.001), but were not influenced by age, sex, macroscopic or microscopic appearance of the tumor. Gastric cancer was significantly associated with H. pylori (p = .03). The serial correlation analysis used to determine the correlation of uPAR with H. pylori showed that there is a non-significant weak negative Pearson's correlation coefficient (r = -0.01, p = .443) between both. The ROC curves for uPAR indicated high precision (AUC = 0.80) for detection of gastric cancer. These results suggest that serum uPAR levels may be valuable in the diagnosis of gastric cancer.

La inflamación y su papel en el desarrollo del cáncer gástrico / Inflammation and its Role in the Development of Gastric Carcinoma

La infección por Helicobacter pylori produce, en algunos pacientes, inflamación crónica en el estómago, gastritis atrófica y cáncer gástrico. Los mecanismos moleculares que conducen de la infección a la inflamación crónica y al cáncer son desconocidos. La magnitud y el proceso de la inflamación dependen del tipo de cepa de H. pylori y de la respuesta del hospedero ante la infección. Esta respuesta inflamatoria está regulada por citoquinas, algunas de las cuales han sido asociadas con cambios en la secreción de ácido en el estómago y con el riesgo de desarrollar cáncer gástrico y varias lesiones gástricas precancerosas. Sin embargo, la relación entre citoquinas y cáncer gástrico no es del todo clara. Esta revisión se enfoca en los procesos inflamatorios asociados con el desarrollo del cáncer gástrico.

Helicobacter pylori infection results, in some patients, in chronic inflammation of the stomach, atrophic gastritis and gastric cancer. The molecular mechanisms that lead from infection to chronic inflammation and gastric cancer are not understood. The degree of inflammation varies and depends on the H. pylori strain and the host response against the infection. The inflammatory response is regulated by cytokines, some of which have been associated with acid gastric secretion changes and with increased risk of stomach cancer and some precancerous lesions. Nevertheless, the relationship between cytokines and gastric cancer is not clear yet. This review focuses on the inflammatory processes associated with the development of gastric malignancies.

Asociación del polimorfismo del codon 72 del gen p53 con el riesgo de cáncer gástrico en una población de alto riesgo de Costa Rica / Association of the p53 codon 72 polymorphism to gastric cancer risk in a hight risk population of Costa Rica

El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. Varios factores han sido asociados con el riesgo de llegar a desarrollarlo, entre ellos la predisposición genética. El gen p53 presenta un polimorfismo en el codón 72, el cual ha sido asociado con un mayor riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer entre ellos el gástrico. El objetivo de este estudio fue determinar la asociación del polimorfismo localizado en el codón 72 del gen p53 con el riesgo de cáncer gástrico y lesiones gástricas leves en una población de alto riesgo de Costa Rica. El análisis del polimorfismo se llevó a cabo mediante PCR-RFLP, en una muestra de 58 pacientes de cáncer gástrico, 99 personas controles y 41 individuos clasificados como grupos I y II de acuerdo con la clasificación histológica japonesa. No se determinó asociación del polimorfismo del codón 72 de p53 con el riesgo de cáncer gástrico, ni de lesiones gástricas leves en la muestra estudiada. Con base en este estudio y otros que han investigado el polimorfismo del codón 72 del gen p53, no está claro el papel que podría estar jugando dicho polimorfismo en el desarrollo de cáncer gástrico. Mutaciones de novo en el gen p53 producidas durante el desarrollo neoplásico de la enfermedad podrían tener un mayor efecto que polimorfismos de línea germinal de este mismo gen. Existen otros genes polimórficos que también se han asociado con el riesgo de desarrollar cáncer gástrico

Gastric cancer is the second most common cancer associated death cause worldwide. Several factors have been associated with higher risk to develop gastric cancer, among them genetic predisposition. The p53 gene has a polymorphism located at codon 72, which has been associated with higher risk of several types of cancer, including gastric cancer. The aim of this study was to determine the association of p53, codon 72 polymorphism, with the risk of gastric cancer and pre-malignant lesions in a high-risk population from Costa Rica. The genotyping was carried out by PCR-RFLP in 58 gastric cancer patients, 99 controls and 41 individuals classified as group I or II, according to the Japanese histological classification. No association was found for p53, codon 72 polymorphism with neither the risk of gastric cancer nor the risk of less severe gastric lesions in the studied population. Based on this study and taking into account other studies carried out with p53, codon 72 polymorphism, the role of this polymorphism in the development of gastric cancer remains unclear. De novo mutations on p53 gene produced during neoplasic development of this disease might play a greater role than germinal polymorphisms of the gene. Other polymorphic genes have been associated with higher risk to develop gastric cancer

Pepsinógenos séricos para detectar cáncer gástrico en Costa Rica / Serum pepsinogen in screening for gastric cancer in Costa Rica

Las concentraciones de pepsinógenos (PG) I y II en suero, reflejan el estado funcional y morfológico de la mucosa gástrica. En este estudio se determinaron los puntos de corte óptimos de los niveles séricos de PGI, PGII y de la razón PGI/PGII, para identificar a las personas con alto riesgo de cáncer gástrico en una población de alto riesgo en Costa Rica. La población en estudio estaba formada por 338 personas sin cáncer gástrico y por 20 pacientes con cáncer gástrico. Los niveles de PGI y el valor de PGI/PGII fueron significativamente más bajos en las personas con cáncer gástrico que en los controles. Los puntos de corte óptimos para la detección de cáncer gástrico fueron de PGI ¾ 2,5. Usando estos puntos de corte la sensibilidad y especificidad fueron de 90 y 64 por ciento. Las concentraciones bajas de PGI y valores bajos de PGI/PGII indican alto riesgo de presentar un cáncer gástrico. El tamizaje por medio de pepsinógenos es simple y relativamente barato, sin embargo el beneficio real de esta prueba debe determinarse en el impacto sobre las tasas de mortalidad por cáncer gástrico